Il richiamo dell'Italia però era troppo intenso e così partì nuovamente per un viaggio che durò quattro anni, a Genova, Roma, Napoli e Pompei. Durante questo periodo Böcklin produsse altri quadri di successo, tra cui Ninfe al bagno, nel 1866.
Rientrato brevemente nella città natale di Basilea, affrescò le pareti dello scalone del Museum für Natur und Völkerkunde.
Nel 1868 ritornò a Monaco, dove soggiornò fino al 1874, lavorando su commissione per notabili locali, tra cui il Conte Schack. Durante questa nuova permanenza in Germania, Arnold Böcklin dipinse altri due capolavori, Casa distrutta presso Kehl nel 1870, ispirato ad avvenimenti della guerra Franco-Prussiana, in corso in quel periodo, e Lotta di Centauri, nel 1873.

Il suo periodo artisticamente più fecondo inizia però con un nuovo trasferimento in Italia: dal 1874 al 1885 il pittore svizzero si stabilisce a Firenze. Qui ha modo di conoscere Hans von Marées e lo scultore Hildebrand e qui dipinge alcuni dei suoi lavori più noti: Tritone e Nereide e Campi Elisi, entrambi del 1877, Il bosco sacro e L'avventuriero del 1882, Inno di primavera e Ulisse e Calypso del 1883, Santuario di Ercole del 1884.
Ma è del 1880 il suo capolavoro indiscusso: L'isola dei morti (Die Toteninsel).

Prodotto in cinque versioni successive (due nel 1880, poi 1883, 1884 e 1886) diverse tra loro in alcuni particolari e via via caratterizzate da toni sempre più cupi, il dipinto ottenne un notevole successo tra critica e pubblico, venendo unanimemente riconosciuto come esempio di pittura di altissimo livello. Il quadro illustra l'arrivo in barca di una figura bianco-vestita, probabilmente avvolta in un sudario, in un isola rocciosa e solitaria, immobile sul mare piatto e sullo sfondo di un cielo plumbeo, popolata di alti e cupi cipressi toscani e di bianche e inquietanti tombe etrusche.

Il senso di immobilità e silenzio e l'alone tenebroso del quadro contribuiscono a trasmettere allo spettatore un senso di angosciosa inquietudine, come ben definito dall'artista medesimo in una sua celebre descrizione dell'opera: Chi guarda questo quadro deve aver timore di disturbare il solenne silenzio con una parola espressa ad alta voce... L'effetto deve essere un silenzio tale da spaventarsi sentendo bussare alla porta...